Quelle: HZI – Helmholtz-Institut für Infektionsforschung, Braunschweig

Impfstoffe [20a]

Mit Verfügbarkeit eines Impfstoffs kann die Pandemie wirksam gebremst werden. Gegen das Corona-Virus SARS-CoV-2 sind nach kurzer Zeit weit über 200 Impfstoffprojekte angelaufen. Forschungsinstitute und Unternehmen arbeiten mit Hochdruck an der Entwicklung eines Mittels gegen den Erreger von COVID-19. Aktuell sind in den USA und der EU zwei RNA-Impfstoffe zugelassen: Das Vakzin BNT162b2 von BioNTech/Pfizer [21d] und das Vakzin mRNA-1273 von Moderna [21j]. Darüber hinaus hat in Großbritannien der Vektorimpfstoff ChAdOx1 nCoV-19 der Firma AstraZeneca eine Notfallzulassung erhalten [21d]; die Zulassung in der EU erfolgte am 29.01.2021 [44]. Der vom Gamaleja-Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie in Moskau entwickelte Vektorimpfstoff Gam-COVID-Vac (bekannt unter dem Namen Sputnik V) wird bereits seit Anfang Dezember 2020 in der russischen Bevölkerung verimpft und hat mittlerweile in mehreren Ländern eine Notzulassung erhalten [21m]. Eine Beantragung der Zulassung in der EU ist nach Angabe des russischen Direktinvestmentfonds geplant [21n]. Ende Februar 2021 erhielt mit Ad26.COV2.S von Janssen (einem Tochterunternehmen von Johnson & Johnson) ein weiterer Vektorimpfstoff eine Zulassung in den USA [21p]. Es ist das erste Vakzin, das in klinischen Studien nur eine Dosis benötigte, um die Immunisierung herzustellen [21p,q]. Die Zulassung in der EU wurde von Johnson & Johnson bereits bei der EMA beantragt [21q] und am 11.03.2021 erteilt [48].
Offizieller Impfstart in Deutschland war am 27.12.2020 mit dem Impfstoff der Firmen BioNTech/Pfizer [21e] .

Bei der Impfstoffentwicklung werden aktuell 3 strategische Ansätze verfolgt:

  • Virus-Fragmente (Untereinheit-Impfstoffe): Das Immunsystem des Patienten “lernt” das Virus zu erkennen abzuwehren, indem man dem Körper Virus-Fragmente zuführt.

  • Vektorimpfstoffe: Fragmente des Erbmaterials von SARS-CoV-2 wird in andere, abgeschwächte Viren (z.B. Masern- oder Influenzaviren), die für den Patienten ungefährlich sind, gebracht. Über diese sogenannten Vektorviren nehmen die Körperzellen die Erbinformationen in die Zelle auf, und der Körper entwickelt eine Immunität gegen das Virus. Der am 30.12.2020 in Großbritannien zugelassene Impfstoff, der von Astra-Zeneca zusammen mit der Universität Oxford entwickelt wurde, basiert auf diesem Prinzip. Es enthält das nicht replikationsfähige Erkältungsvirus (ChAdOx1), welches bei Schimpansen auftritt. Gegenüber den Vazinen der Firmen BioNTech/Pfizer und Moderna zeigte es in den bisherigen Studien mit 70% zwar geringere Wirksamkeit, ist aber deutlich günstiger herstellbar und einfacher zu verabreichen [21h]. Astra-Zeneca plant eine Untersuchung, inwieweit die Wirksamkeit durch Kombination mit weiteren Vektorimpfstoffen wie den russischen Sputnik-V-Vakzinen erhöht werden kann [21i].
    Der Vektorimpfstoff Ad26.COV2.S von Janssen (Johnson & Johnson) basiert auf dem gleichen Erkältungsvirus wie der AstraZeneca-Impfstoff [21p]. Die klinischen Studien von Johnson & Johnson fokussierten von Beginn an auf die Immunisierung nach der 1. Dosis. Hierbei wurde eine Wirksamkeit von 67% nachgewiesen [21p].
    Der in Russland entwickelte Vektorimpfstoff Sputnik V zeigt gem. der 2021 in “The Lancet” veröffentlichten Ergebnisse eine Schutzwirkung von rund 92% [21o]. Die höhere Wirksamkeit gegenüber dem Vakzin von Astra-Zeneca wird dadurch erklärt, dass beim russischen Impfstoff Impfdosis 1 und 2 unterschiedliche Erkältungsviren enthalten. Hierdurch wird eine Verminderung der Auffrischungswirkung durch Antikörper, die gegen das Erkältungsvirus der 1. Dosis gebildet werden, verhindert [21n].
    Bemerkenswert ist auch eine Studie des Forscherteams von A.O. Hassan, in denen Mäusen ein Vektorimpfstoff gegen SARS-CoV-2 verabreicht wurde. Dieser führte sowohl bei intramuskulärer als auch bei nasaler Anwendung zu einem Schutz der Tiere, wobei letztere eine höhere Schutzwirkung zeigte [21g]. Trotz der bereits zugelassenen m-RNA-Vakzine (s. Nukleinsäuren) sind Nasalimpfstoffe aufgrund der erleichterten Impfdurchführung und offener Fragen hinsichtlich der Infektiosität geimpfter Personen weiterhin von hohem wissenschaftlichen Interesse.

  • Nukleinsäuren: Dem Patienten werden Biomoleküle (die sogenannten Nukleinsäuren wie z.B. RNA), die Träger der Erbinformation des Virus sind, verabreicht. Nach Aufnahme in die Körperzellen werden die Nukleinsäuren in Proteine übersetzt. Von diesen lernt das Immunsystem, wie die Oberfläche des Virus aussieht und kann ihn abwehren. Dieser Ansatz liegt den m-RNA-Impfstoffen der Firmen BioNTech/Pfizer [21e] und Moderna [21f] zugrunde. Beide Impfstoffe werden intramuskulär verabreicht.

Die Wirkungsweise, Vor- und Nachteile der heute bekannten Impfstoffarten sind in dem nachfolgenden Schema zusammengefasst.

Grafik und Informationen zusammengestellt aus Literaturquellen [21k,l].

Ein guter Überblick über die Schritte bis zur Zulassung eines Impfstoffs sowie die aktuell in der Erprobung befindlichen Impfstofftypen findet sich auf der Internetseite des Verbands forschender Arzneitmittelhersteller (vfa) [21c,d].

Medikamente [20a]

Bisher gibt es keine ausreichend wirksame medikamentöse Therapie für COVID-19. Zur kurzfristigen Bereitstellung von Behandlungsmöglichkeiten werden bereits für andere Erkrankungen zugelassene Medikamente hinsichtlich Wirksamkeit gegen das neue Corona-Virus geprüft. Auch hier werden 3 Ansätze verfolgt:

  • Antivirale Medikamente: Gegen Ebola, HIV oder andere Virusinfektionen entwickelte Wirkstoffe könnten auch gegen SARS-CoV-19 wirken. Sie hemmen die Vermehrung der Viren. Dabei rückten zunächst bekannte Anti-Malaria-Medikamente, Chloroquin und Hydroxychloroquin aufgrund ihrer antiviralen Wirkung in den Fokus [20b]. Entgegen erster vielversprechender Laborergebnisse zeigten anschließende breit angelegte klinische Studien keine Wirksamkeit ggü. COVID-19, sondern eher schädigende Wirkung [20c]. Erfolgversprechender zeigten sich anfänglich die Studien mit dem Anti-Ebola-Medikament Remdesivir [20d]. Hier wurden Verkürzungen in der Behandlungszeit von Schwererkrankten von 4 Tagen berichtet [20e]. Spätere Untersuchungen zeigten allerdings, dass Remdesivir die Produktion der Virus-RNA nur teilweise blockiert und das für die RNA-Verdopplung verantwortliche Enzym nach einer Fehlerkorrektur weiterarbeitet [20f].

  • Immunmodulatoren: Sie schützen das Immunsystem vor Überreaktionen. Diese Wirkstoffe zielen darauf ab, den Krankheitsverlauf abzumildern, indem sie die körpereigene Abwehrreaktion regulieren und ggf. dämpfen. Derartige Wirkstoffe werden heute bei rheumatischen Erkrankungen oder entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt. Gesteigertes Interesse ziehen Immunglobuline auf sich, die aus menschlichem Blutplasma gewonnen werden [21a]. Aufgrund ihrer Fähigkeit, Überreaktionen des Immunsystems zu reduzieren und dieses gleichzeitig bei der Wiedererkennung und Zerstörung von Krankheitserregern zu unterstützen, sehen Forscher hier aktuell große Therapiepotenziale. Zur Gewinnung von Präparaten aus dem Blutplasma geheilter COVID-19 Patienten hat sich eine industrieübergreifende Initiative gebildet [21b].

  • Medikamente für Lungenkranke: Da COVID-19 in hohem Maße die Lunge in Mitleidenschaft zieht, könnten Medikamente, die der Vernarbung von Lungengewebe entgegenwirken, einen günstigeren Krankheitsverlauf unterstützen. Im Fokus sind dabei Arzneimittel, die gegen die sogenannte zystische Lungenfibrose, eine angeborene Stoffwechselerkrankung, zugelassen sind.

Parallel zur Wirksamkeitsprüfung bereits zugelassener Medikamente arbeiten Wissenschaftler mit Hochdruck an maßgeschneiderten, neuen Wirkstoffen. Ein interessanter und wichtiger Meilenstein war die Entschlüsselung des Hauptproteins des aktuellen Corona-Virus, welche Forschern am Helmholtz-Zentrum Berlin kürzlich gelang [22]. Ein hochattraktiver Ansatz der aktuellen Wirkstoffforschung fokussiert auf die Hemmung der Virusvermehrung [23].

Eine Reihe hochwirksamer antiviraler Wirkstoffe weisen Polyacetylenstrukturen auf [24]. Diese Strukturen sind heute mit Hilfe moderner chemischer Reaktionsmethoden synthetisch einfach zugänglich [25]. Der Weg von ersten Modellsubstanzen und Wirkstoffen im Labormaßstab bis hin zu einem neuen, zugelassenen Medikament wird voraussichtlich mehrere Jahre in Anspruch nehmen.

Aktuelle Informationen und Nachrichten rund um Forschungsaktivitäten zu Corona können Sie dem Informationsportal des HZI in Braunschweig entnehmen: https://www.helmholtz.de/aktuell/coronavirus-sars-cov-2/

Quellen

[20a] Helmholtz-Institut für Infektionsforschung Braunschweig, Sars-CoV-2, Wann wird es einen Impfstoff gegen das neuartige Coronavirus geben?, Web-Publikation, 2020, https://www.helmholtz.de/gesundheit/wann-wird-es-einen-impfstoff-gegen-das-neuartige-coronavirus-geben/

[20b] M. R. Mehra, S. S. Desai, F. Ruschitzka, A. N. Patel, The Lancet 2020, 1-10. Published: May 22, 2020, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6

[20c] BR 24, Web-Publikation vom 18.06.2020, Malaria-Mittel Hydroxychloroquin bei Covid-19 unwirksam.
https://www.br.de/nachrichten/wissen/corona-malaria-mittel-hydroxychloroquin-bei-covid-19-unwirksam,RtghbZ4

[20d] BR24, Web-Publikation vom 03.07.2020, Studie: Remdesivir verkürzt Behandlung von Covid-19-Patienten.
https://www.br.de/nachrichten/wissen/studie-remdesivir-verkuerzt-behandlung-von-covid-19-patienten,RxeJSBe

[20e] J.H. Beigel, K.M. Tomashek, L.E. Dodd, A.K. Mehta, B.S. Zingman, A.C. Kalil, E. Hohmann, H.Y. Chu, A. Luetkemeyer, S. Kline, D. Lopez de Castilla, R.W. Finberg, K. Dierberg, V. Tapson, L. Hsieh, T.F. Patterson, R. Paredes, D.A. Sweeney, W.R. Short, G. Touloumi, D.C. Lye, N. Ohmagari, M. Oh, G.M. Ruiz-Palacios, T. Benfield, G. Fätkenheuer, M.G. Kortepeter, R.L. Atmar, C.B. Creech, J. Lundgren, A.G. Babiker, S. Pett, J.D. Neaton, T.H. Burgess, T. Bonnett, M. Green, M. Makowski, A. Osinusi, S. Nayak, and H.C. Lane, N. Engl. J. Med. 2020, 1-12, DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007764?articleTools=true

[20f] G. Kokic, H. S. Hillen, D. Tegunov, C. Dienemann, F. Seitz, J. Schmitzova, L. Farnung, A. Siewert, C. Höbartner,  P. Cramer, Nature Communications 2021, 12, 279. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20542-0

[21a] Pressemitteilung Biotest AG, 03.04.2020, Biotest AG: Biotest entwickelt mit Trimodulin einen neuen Therapieansatz für Covid-19 Patienten mit schwerem Verlauf, Dreieich, 2020,
https://www.biotest.com/de/de/investor_relations/news_und_publikationen_/biotest_pressemitteilungen/press_detail.cfm?instance_ID=2769&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1938939

[21b] Pressemitteilung Biotest AG, 06.04.2020, Biotest stellt lebensrettende Medikamente aus Plasma von geheilten COVID-19 Patienten her und beteiligt sich dazu an Industrie-übergreifender Initiative, Dreieich, 2020,
https://www.biotest.com/de/de/investor_relations/news_und_publikationen_/biotest_pressemitteilungen/press_detail.cfm?instance_ID=2769&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1939973

[21c] vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen, Impfstoffe zum Schutz vor Covid-19, der neuen Coronavirus-Infektion, Web-Publikation, 18.08.2020, https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/impfstoffe-zum-schutz-vor-coronavirus-2019-ncov

[21d] vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen, Impfstoffe zum Schutz vor der Coronavirus-Infektion Covid-19, Web-Publikation, 30.12.2020,
Impfstoffe gegen Coronavirus – aktueller Entwicklungsstand | vfa

[21e] T. Dingermann, Pharmazeutische Zeitung 2020, Web-Publikation 21.12.2020,
Produkteigenschaften: Mehr Details zum Biontech-Impfstoff | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21f] T. Dingermann, Pharmazeutische Zeitung 2020, Web-Publikation 08.12.2020,
Produkteigenschaften: Mehr Details zum Moderna-Impfstoff | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21g] S. Siebenand, Pharmazeutische Zeitung 2020, Web-Publikation 24.08.2020,
Nase vorn: Nasale Coronavirus-Impfung schlägt Injektion | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21h] C. Homann-Jeddi, Pharmazeutische Zeitung 2020, Web-Publikation 30.12.2020, Covid-19: Astra-Zeneca-Impfstoff in Großbritannien zugelassen | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21i] C. Homann-Jeddi, Pharmazeutische Zeitung 2020, Web-Publikation 11.12.2020, Vektorimpfstoff-Kombination: Astra-Zeneca plant Studie mit russischen Impf | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21j] vfa. Die forschenden Pharmaunternehmen, Impfstoffe zum Schutz vor der Coronavirus-Infektion Covid-19, Web-Publikation, 06.01.2021,
Impfstoffe gegen Coronavirus – aktueller EntwicklungsstandImpfstoffe gegen Coronavirus – aktueller Entwicklungsstand | vfa | vfa

[21k] Y. Dong, T. Dai, Y. Wei et al., Sig. Transduct. Taget. Ther. 2020,5, 237.

[21l] M. Groß, Nachr. Chem. 2021, 69 (2), 50-53.

[21m] Pharmazeutische Zeitung 2021, Web-Publikation 21.01.2021, Covid-19-Vektorimpfstoff: Russland will EU-Zulassung für Sputnik-V | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de)

[21n] Ärzteblatt 2021, Web-Publikation 02.02.2021, Sputnik V: Russischer Impfstoff erzielt auch im Alter hohe… (aerzteblatt.de)

[21o] D. Y. Logunov, I. V. Dolzhikova, D. V. Shcheblyakov, A. I. Tukhvatulin, O. V. Zubkova, A. S. Dzharullaeva et. al., Lancet 2021, 1-11, DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8, published online February 2, 2021

[21p] Ärzteblatt 2021, Web-Publikation 01.03.2021, FDA-Zulassung: Was den Johnson & Johnson-Impfstoff von den anderen… (aerzteblatt.de)

[21q] D. Hüttemann, Pharmazeutische Zeitung 2021, Web-Publikation 16.02.2021, Nur eine Dosis nötig: Janssen beantragt EU-Zulassung für Covid-Impfstoff | PZ – Pharmazeutische Zeitung (pharmazeutische-zeitung.de

[22] Helmholtz-Zentrum Berlin, SARS-CoV-2, Blaupause für einen Wirkstoff gegen das neue Coronavirus, Web-Publikation, 2020, https://www.helmholtz.de/gesundheit/blaupause-fuer-einen-wirkstoff-gegen-das-neue-coronavirus/

[23] Linlin Zhang, Daizong Lin, Xinyuanyuan Sun, Ute Curth, Christian Drosten, Lucie Sauerhering, Stephan Becker, Katharina Rox, Rolf Hilgenfeld. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science 2020, DOI: 10.1126/science.abb3405.05.

[24] P. Siemsen, R.C. Livingston, F. Diederich, Angew. Chem. 2000, 112, 2740-2767; Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2632-2657.

[25] P. Siemsen and B. Felber in Handbook of C-H Transformations, Vol. 1, G. Dyker (Ed.), Wiley-VCH: Weinheim 2005, 53-62. Inkl. darin zitierte Publikationen.